Preclinical Evaluation of Ascorbic Acid in Experimental Sepsis and the Research Gap for Centella asiatica in Staphylococcus aureus-Induced Sepsis: A Systematic Literature Review / Evaluasi Praklinis Asam Askorbat pada Sepsis Eksperimental dan Kesenjangan Penelitian Centella asiatica pada Sepsis Terinduksi Staphylococcus aureus: Tinjauan Literatur Sistematis

Background: Adjunctive antioxidant therapy has been extensively investigated in experimental sepsis; however, evidence regarding the combined effects of Centella asiatica extract and ascorbic acid on survival outcomes remains limited. This systematic review aimed to evaluate preclinical evidence on the survival benefits of C. asiatica extract and/or ascorbic acid in experimental sepsis, particularly in Staphylococcus aureus-induced models, and to identify research gaps. Methods: A systematic review was conducted following PRISMA guidelines. Comprehensive literature searches were performed in Scopus (n=126) and Google Scholar (n=467) to identify controlled in vivo rat studies evaluating C. asiatica extract and/or ascorbic acid supplementation in sepsis models with reported survival outcomes. Data extraction covered intervention characteristics, sepsis models, survival endpoints, inflammatory markers, oxidative stress parameters, organ injury indicators, and statistical analyses. Results: Of 593 initial records, 403 were screened after duplicate removal, and five studies met eligibility criteria. All included studies evaluated ascorbic acid monotherapy in sepsis models induced by lipopolysaccharide (LPS), cecal ligation and puncture (CLP), or fecal intraperitoneal injection (FIP); none used S. aureus and none evaluated C. asiatica extract. Ascorbic acid monotherapy consistently improved survival: 48-hour survival increased from 5.5% to 61% (p<0.0007) and 7-day survival from 30% to 45% (p<0.05) in CLP models, accompanied by reduced pro-inflammatory cytokines (TNF-α, IL-1β, IL-6, CRP), decreased oxidative stress, and attenuated multiorgan injury. Conclusion: This review identifies a critical research gap: no preclinical study has evaluated C. asiatica extract, alone or in combination with ascorbic acid, in S. aureus-induced sepsis. The available evidence is limited to ascorbic acid monotherapy in alternative sepsis models, which cannot be directly generalized to staphylococcal sepsis due to pathophysiological differences. Direct experimental studies using validated S. aureus sepsis models are urgently needed before any therapeutic recommendation can be made.

Latar Belakang: Terapi antioksidan adjuvan telah banyak diteliti pada sepsis eksperimental; namun, bukti mengenai efek kombinasi ekstrak Centella asiatica dan asam askorbat terhadap luaran kelangsungan hidup masih terbatas. Tinjauan sistematis ini bertujuan untuk mengevaluasi bukti praklinis mengenai manfaat kelangsungan hidup dari ekstrak C. asiatica dan/atau asam askorbat pada sepsis eksperimental, khususnya pada model yang diinduksi Staphylococcus aureus, serta mengidentifikasi kesenjangan penelitian. Metode: Tinjauan sistematis ini dilakukan sesuai pedoman PRISMA. Pencarian literatur komprehensif dilakukan pada Scopus (n=126) dan Google Scholar (n=467) untuk mengidentifikasi studi terkontrol in vivo pada tikus yang mengevaluasi suplementasi ekstrak C. asiatica dan/atau asam askorbat pada model sepsis dengan luaran kelangsungan hidup yang dilaporkan. Ekstraksi data mencakup karakteristik intervensi, model sepsis, luaran survival, penanda inflamasi, parameter stres oksidatif, indikator cedera organ, serta analisis statistik. Hasil: Dari 593 rekaman awal, 403 disaring setelah penghapusan duplikat, dan lima studi memenuhi kriteria kelayakan. Seluruh studi yang memenuhi kriteria mengevaluasi monoterapi asam askorbat pada model sepsis yang diinduksi oleh lipopolisakarida (LPS), cecal ligation and puncture (CLP), atau injeksi intraperitoneal feses (FIP); tidak ada yang menggunakan S. aureus dan tidak ada yang mengevaluasi ekstrak C. asiatica. Monoterapi asam askorbat secara konsisten meningkatkan kelangsungan hidup: survival 48 jam meningkat dari 5,5% menjadi 61% (p<0,0007) dan survival 7 hari meningkat dari 30% menjadi 45% (p<0,05) pada model CLP, yang disertai dengan penurunan sitokin proinflamasi (TNF-α, IL-1β, IL-6, CRP), penurunan stres oksidatif, dan perbaikan cedera multiorgan. Kesimpulan: Tinjauan ini mengidentifikasi kesenjangan penelitian yang kritis: belum ada studi praklinis yang mengevaluasi ekstrak C. asiatica, baik tunggal maupun kombinasi dengan asam askorbat, pada sepsis yang diinduksi S. aureus. Bukti yang tersedia terbatas pada monoterapi asam askorbat pada model sepsis alternatif, yang tidak dapat digeneralisasikan secara langsung ke sepsis stafilokokus karena perbedaan patofisiologis. Studi eksperimental langsung menggunakan model sepsis S. aureus yang tervalidasi sangat diperlukan sebelum rekomendasi terapeutik dapat diberikan.