Molecular Docking Study of Luteolin and its Derivatives for Identifying Potential ER-α Inhibitors in Breast Cancer / Studi Molecular Docking Luteolin dan Turunannya untuk Mengidentifikasi Potensi Inhibitor ER-α pada Kanker Payudara

Breast cancer remains one of the leading causes of cancer-related mortality worldwide, with estrogen receptor alpha (ER-α) serving as a primary therapeutic target in hormone-dependent subtypes. Resistance to current endocrine therapies underscores the need for alternative compounds with improved efficacy and safety. Luteolin, a naturally occurring flavonoid, has gained attention as a potential anticancer agent, but its structural modifications may alter biological activity. This study evaluated the binding affinity and interaction profiles of luteolin and its glycosylated derivatives (luteolin 7-glucuronide and luteolin 7-O-glucoside) against ER-α using molecular docking (PDB ID: 7UJ8). The results revealed that luteolin consistently exhibited stronger binding affinity (−7.2 to −8.0 kcal/mol) and stable RMSD values compared to its derivatives, though it remained significantly weaker than the reference drug 4-hydroxytamoxifen (−8.9 to −9.4 kcal/mol). Structural analysis demonstrated that luteolin’s superiority arises from its ability to maintain extensive hydrophobic and π–π stacking interactions within the ER-α binding pocket. In contrast, glycosylation introduced bulky polar substituents that disrupted hydrophobic contacts and reduced binding affinity. These findings highlight luteolin as the most promising scaffold among the tested compounds and underscore the structural basis for why glycoside derivatization diminishes ER-α binding. Future work should focus on enhancing luteolin’s bioavailability without compromising its key hydrophobic interactions to advance its potential as a lead candidate for breast cancer therapy.

Kanker payudara tetap menjadi salah satu penyebab utama kematian terkait kanker di seluruh dunia, dengan estrogen receptor alpha (ER-α) sebagai target terapeutik utama pada subtipe yang bergantung pada hormon. Resistensi terhadap terapi endokrin yang ada menekankan perlunya senyawa alternatif dengan efektivitas dan keamanan yang lebih baik. Luteolin, suatu flavonoid alami, telah mendapat perhatian sebagai agen antikanker potensial, namun modifikasi strukturnya dapat memengaruhi aktivitas biologis. Penelitian ini mengevaluasi afinitas pengikatan dan profil interaksi luteolin serta turunan glikosidasinya (luteolin 7-glukuronida dan luteolin 7-O-glukosida) terhadap ER-α menggunakan pendekatan molecular docking (PDB ID: 7UJ8). Hasil menunjukkan bahwa luteolin secara konsisten memiliki afinitas pengikatan yang lebih kuat (−7,2 hingga −8,0 kcal/mol) dan nilai RMSD yang stabil dibandingkan turunannya, meskipun masih secara signifikan lebih lemah dibandingkan obat referensi 4-hidroksitamoksifen (−8,9 hingga −9,4 kcal/mol). Analisis struktural menunjukkan bahwa keunggulan luteolin terutama disebabkan oleh kemampuannya mempertahankan interaksi hidrofobik dan π–π stacking yang luas di dalam kantung pengikatan ER-α. Sebaliknya, glikosilasi menghasilkan substituen polar yang besar sehingga mengganggu kontak hidrofobik dan menurunkan afinitas pengikatan. Temuan ini menegaskan luteolin sebagai kerangka (scaffold) paling menjanjikan di antara senyawa yang diuji serta menyoroti dasar struktural mengapa derivatisasi glikosida justru menurunkan kemampuan pengikatan ER-α. Penelitian lanjutan sebaiknya difokuskan pada peningkatan bioavailabilitas luteolin tanpa mengorbankan interaksi hidrofobik kunci untuk mengembangkan potensinya sebagai kandidat utama terapi kanker payudara.